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动脉瘤一旦破裂出血便凶险异常，多达40%的脑动脉瘤破裂者会死亡，40%的幸存者会留下脑损伤。在过去，这种疾病的治疗手段仅限于手术，然而，如果动脉瘤生长在无法进行手术的位置，治疗就会变得异常困难。近日，日本理化学研究所（RIKEN）脑科学中心（CBS）的研究人员发现了一系列导致颅内动脉瘤的基因突变，这些突变影响的是同一条生物信号通路。他们进一步发现，辉瑞的一款已获批的“老”药可以通过阻断这一信号通路来发挥作用，有望成为治疗该疾病的首个药物疗法。该研究已整理发表在《科学》杂志子刊Science Translational Medicine上。
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每100人中大约有5人的大脑内潜伏着尚未破裂的颅内动脉瘤。颅内动脉瘤是膨胀的动脉，管壁较薄弱，其危险之处在于，在瘤体未破裂前，绝大多数人并不能在早期察觉其存在。然而一旦动脉瘤破裂，将会在大脑内形成致命性的出血状况。目前，尽管提前发现未破裂的动脉瘤可以为治疗争取到时间，但唯一的治疗手段依旧是进行外科手术。这种手术并非全无风险，特别是当动脉瘤位于大脑的敏感位置时，风险更大。因此，寻找非手术的治疗方式成为当下最为紧迫的任务。
颅内动脉瘤可分为两种类型——即颅内梭状动脉瘤（IFA）和囊状动脉瘤（ISA），其中大约90%的病例是ISA。既往研究已揭示了造成IFA的基因突变，但更为常见的ISA的起源仍然不清楚。大多数脑动脉瘤都是散发性的，只有大约10%是家族性的。研究人员想知道是否存在其他风险基因和基因突变参与了动脉瘤的形成。
图片来源：123RF
为阐明这一问题，研究人员对从动脉瘤患者体内提取的、来自于65个动脉瘤和24条正常动脉的细胞进行了全面的外显子组测序，并辅以深度靶向测序进行验证。他们发现，92%的动脉瘤在一组16个基因中至少有一个发生突变，而在正常样本中没有发现这些基因。其中6个突变同时出现在IFA和ISA中，而另外的10个突变只出现在IFA或ISA的其中一种类型。虽然一些外部因素，如年龄、高血压和饮酒也增加了颅内动脉瘤的风险，但研究人员指出，超过90%的动脉瘤患者在共同的16个基因中出现突变，这一意外发现表明，体细胞突变可能是大多数情况下的主要触发因素。更重要的是，两种类型的动脉瘤所共有的所有基因突变都能激活NF-κB信号通路，该通路此前已被证明参与了动脉瘤的形成。
这些突破性的发现，为开发治疗动脉瘤的药物创造了可能性。随后，研究人员开始设计实验以进一步了解更多关于这些突变的信息，并尝试阻断异常的信号传导。他们发现实验的样本中最常见的突变之一是PDGFRB基因突变。该基因编码产生了血小板衍生生长因子受体β蛋白（也被称为PDGFRB蛋白）。PDGFRB蛋白是一种受体酪氨酸激酶，参与细胞信号传导和心血管系统的形成。PDGFRB基因突变被报道与罕见的组织过度生长综合征有关，但此前并未发现与脑动脉瘤之间的关联。
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接下来，研究人员采用空间转录组学技术来观察PDGFRB突变是否存在于整个动脉瘤的组织层，以了解动脉瘤形成背后的机制。结果显示，突变仅限于小动脉瘤的外层细胞，但延伸到了较大动脉瘤的内层，这表明动脉表面的基因突变最初触发了动脉瘤的形成，携带基因突变的细胞增殖并扩散到动脉的内层，削弱了血管壁。
体外细胞实验的结果显示，具有PDGFRB突变的细胞比野生型细胞迁移得更快，并表现出炎症的迹象。用舒尼替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）处理这些细胞可以减缓它们的迁移速度并减少炎症。这既证实了PDGFRB突变的作用，也表明用动脉瘤有可能通过药物手段进行治疗。
舒尼替尼是一种多靶点的小分子受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂。2006年1月26日，它被美国FDA正式批准用于治疗肾细胞癌和伊马替尼耐药性胃肠道间质瘤。舒尼替尼通过靶向多个RTK来抑制细胞信号传导。其中包括所有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）。舒尼替尼还可以抑制KIT（CD117）——即驱动大多数胃肠道间质瘤的RTK，以及其他的RTK靶点，包括RET、CSF-1R和flt3。
最后，研究人员在动物模型上验证了舒尼替尼对动脉瘤形成的影响。他们通过腺相关病毒载体将突变的PDGFRB基因插入小鼠大脑底部基底动脉的细胞中，建立了一个颅内动脉瘤的小鼠模型。发生在该部位的病变只占动脉瘤的3-5%，但它却是最难治疗的部位之一。一个月后，该动脉的尺寸直径增加了一倍，变得非常脆弱，并膨胀为最初大小两倍的IFA，这再次证实了该突变可能导致动脉瘤。有趣的是，一些小鼠从腺病毒感染后的第一天开始每天接受一定剂量的舒尼替尼治疗，这些小鼠身上没有出现上述动脉病变。它们的基底动脉的大小与对照组大致相同，表明舒尼替尼能够防止动脉瘤的形成。
尽管这些研究结果非常令人鼓舞，但目前仍需要进行更多的研究来证明这种药物治疗方法对人类患者是否有效。此外，如何对脑动脉瘤进行早期检测，以及如何确定哪些动脉瘤含有PDGFRB突变，也是需要解决的重要问题。不过，即使现在还存在许多挑战，这项研究仍然为开发新的动脉瘤治疗方法和预防策略提供了有力的科学依据，对于改善动脉瘤患者的治疗效果和生活质量具有重大意义。
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